Encefalitis antirreceptor: qué es esta enfermedad y cómo tratarla. Encefalitis Receptor Anti NMDA

Interés por los síndromes neurológicos paraneoplásicos a finales de los 80. El siglo pasado entró en la "era del Renacimiento". Esto se debió en gran parte al trabajo de J. Dalmau et al., Quien mejoró la tecnología para detectar anticuerpos antineuronales y posteriormente los aplicó para estudiar una serie de síndromes neurológicos de etiología desconocida. A mediados de esta década, este grupo de investigadores identificó una enfermedad llamada encefalitis con anticuerpos contra los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), cuyo desarrollo está asociado con la producción de anticuerpos contra los heterómeros NR1 / NR2 de los receptores NMDA. Por primera vez, la enfermedad se diagnosticó en mujeres jóvenes que sufren de teratoma ovárico. Hasta que se identificó el papel etiológico de los anticuerpos contra los receptores NMDA, se denominó encefalitis paraneoplásica asociada con el teratoma ovárico. Según los investigadores japoneses T. Iizuka et al. (2005, 2008), el cuadro clínico de la encefalitis con anticuerpos contra los receptores NMDA tiene una correspondencia fenotípica completa con la encefalitis descrita anteriormente de etiología desconocida, que recibió varios nombres: meningoencefalitis linfocítica difusa aguda, encefalitis límbica aguda reversible aguda, encefalitis no herpética juvenil aguda, afectando a mujeres, afectando a mujeres encefalitis

Los receptores NMDA son canales catiónicos dependientes de ligando. La activación de los receptores NMDA juega un papel clave en la plasticidad sináptica, que consiste en las subunidades NMDAR1 (NR1) y NMDAR2 (NR2). Las subunidades NR1 se unen a la glicina y NR2 (A, B, C o D) - glutamato, se combinan entre sí, formando diferentes subtipos de receptores con propiedades farmacológicas distintivas, localización y la capacidad de interactuar con mensajeros intracelulares. Se cree que la hiperactividad de los receptores de NMDA, que causa excitotoxicidad, es significativa en los mecanismos del desarrollo de la epilepsia, la demencia, la patogénesis del accidente cerebrovascular y otras afecciones, mientras que su baja actividad se asocia con la formación de esquizofrenia.

Cuadro clínico

La descripción de las manifestaciones clínicas de la encefalitis con anticuerpos contra los receptores NMDA que se proporcionan a continuación se basa en estudios de pacientes con una etiología claramente definida de la enfermedad. La edad promedio de inicio de la enfermedad es de 23-25 \u200b\u200baños. La enfermedad a menudo se encuentra en mujeres, en los hombres solo se describen casos aislados. T. Iizuka y col. (2008) identificaron varias fases (etapas) en el desarrollo de esta encefalitis: prodrómica, psicótica, reactiva, hipercinética y la fase de regresión gradual de los síntomas.

Los pacientes en la fase prodrómica de la enfermedad sufren síntomas inespecíficos similares al SARS (fiebre, fatiga, dolor de cabeza). Esta fase del desarrollo de la enfermedad dura un promedio de aproximadamente cinco días.

La transición a la siguiente fase psicótica marca la aparición de síntomas psicopatológicos. Trastornos emocionales obligatorios (apatía, falta de emociones, depresión, autocierre, miedo), deterioro cognitivo (trastornos de la memoria a corto plazo, dificultad para usar el teléfono, otros medios electrónicos), síntomas pronunciados similares a la esquizofrenia, incluida la desorganización del pensamiento, ideas compulsivas, delirios, visuales y alucinaciones auditivas, disminución de las críticas a la condición de uno.

Los trastornos amnésicos en la etapa inicial del desarrollo de la enfermedad no se expresan y ocurren en menos de una cuarta parte de los pacientes. Los trastornos de conducta son a menudo una ocasión para que los familiares busquen ayuda psiquiátrica, lo que lleva al establecimiento de un diagnóstico "psiquiátrico" en las etapas iniciales de observación.

Dos semanas después de los síntomas psicóticos, se establece la fase reactiva de la enfermedad. En la mayoría de los pacientes (más del 70%), se producen convulsiones convulsivas antes de esto. De acuerdo con J. Dalmau et al. (2008), predominan las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, con menos frecuencia, las crisis parciales complejas y otros tipos de convulsiones. La fase reactiva se caracteriza por una alteración de la conciencia que se asemeja a un estado catatónico, mutismo, acinesia, falta de respuesta a órdenes verbales con los ojos abiertos. Varios pacientes tenían una mueca violenta que se parecía a una sonrisa. A menudo desarrollan movimientos atetoides y poses distónicas, fenómenos ecoprácticos, síntomas catalépticos.

Los reflejos madre en esta fase de la enfermedad no sufren, sin embargo, el movimiento ocular espontáneo se ve afectado en los pacientes, incluso en respuesta a una amenaza visual. Algunos fenómenos paradójicos (falta de respuesta a estímulos dolorosos en presencia de resistencia a la apertura pasiva de los ojos) se asemejan a una reacción o simulación psicógena. Al mismo tiempo, la actividad lenta de la onda d en el electroencefalograma (EEG) no corresponde a los cambios observados durante ellos.

La fase hipercinética se acompaña de hipercinesis de desarrollo gradual. Por lo tanto, sus manifestaciones más características (Fig. 1) incluyen discinesias orolingüísticas (lamer labios, masticar), posturas discinéticas atetoides de los dedos, estas hipercinesias no están asociadas con el uso de antipsicóticos. Cuando el síndrome hipercinético se agrava, aparecen disquinesias elaboradas orofaciales y de extremidades, como movimientos prolongados de la mandíbula inferior, compresión severa de los dientes, distonía de la apertura de la boca, derivaciones violentas intermitentes o globos oculares y movimientos de brazos que se asemejan a la danza. Estas discinesias en pacientes varían en velocidad, localización, patrón motor, a menudo se asemejan a trastornos motores psicógenos. En esta etapa de la enfermedad, se desarrollan síntomas de inestabilidad autónoma, que incluyen labilidad de la presión arterial, bradicardia o taquicardia, hipertermia, sudoración. La hipoventilación es un peligro particular.

El desarrollo inverso de los síntomas se refiere principalmente a la mejora de los trastornos hipercinéticos. Su regresión generalmente ocurre dentro de los dos meses posteriores a la enfermedad, sin embargo, los casos se describen cuando la hipercinesia persiste durante más de seis meses y es resistente a muchos efectos terapéuticos. Por lo general, junto con los trastornos extrapiramidales, el estado neuropsiquiátrico también mejora. El período de recuperación se caracteriza por la presencia de síndrome amnésico persistente.

Métodos de encuesta

Según los informes con un pequeño número de observaciones de pacientes, el número predominante de examinados no observó cambios durante la resonancia magnética (MRI) en los modos estándar, modo difuso y FLAIR. Tampoco hubo cambios al mejorar las imágenes al introducir gadolinio. En observaciones individuales, se detectaron focos de mayor intensidad de señal en las porciones mediales de los lóbulos temporales con IRM en el modo FLAIR (Fig. 2). Algunos pacientes en la etapa de convalecencia desarrollaron atrofia frontotemporal.

El desarrollo sucesivo de discinesia orolingual y postura distónica atetoide (A), reemplazado por movimientos violentos, incluida la compresión de la mandíbula (B), desviación hostil de los globos oculares (ocultos por una franja negra), contracciones rítmicas de las extremidades superiores sincronizadas con discinesia orofacial (B), irregular C) y fuerte apertura de la boca (D).
Fig. 1. Video vigilancia de la hipercinesia en un paciente con encefalitis anti-receptor de NMDA (según T. Iizuka et al.)

En un estudio que involucró a 100 pacientes con encefalitis y anticuerpos contra los receptores NMDA, 55 de ellos mostraron focos de cambios de señal en los modos FLAIR y T2, amplificación de señal débil o transitoria desde la corteza cerebral, la membrana meníngea circundante o los ganglios basales. Estos cambios se limitaron a focos únicos, la mayoría de las veces (n \u003d 16) se localizaron en las secciones mediales del lóbulo temporal, con menos frecuencia en el cuerpo calloso (n \u003d 2) y el tallo cerebral (n \u003d 1). Estudios posteriores, que incluyeron 70 pacientes con regresión completa de los síntomas o síntomas expresados \u200b\u200bmínimamente, demostraron una mejora significativa y la normalización de la imagen de resonancia magnética.

En una serie de observaciones, a los individuos con encefalitis con anticuerpos contra los receptores NMDA se les realizó una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (SPECT y FDG-PET) del cerebro. Cuando se realizó SPECT en la mayoría de los pacientes en la etapa aguda de la enfermedad, no se detectaron cambios focales significativos. En un paciente, se registró hipoperfusión en la región frontotemporal en la etapa de recuperación temprana e hipoperfusión prefrontal en la fase de recuperación. En otra observación en la etapa de convalecencia, se observó hipoperfusión de la corteza frontal y temporal inferior derecha. Un paciente, de acuerdo con FDG-PET, notó una acumulación simétrica del marcador en las zonas motoras primarias, premotoras y motoras adicionales en ausencia de su acumulación en los ganglios basales. El estudio se realizó en el momento de máxima gravedad en el paciente con discinesia orofacial. Al volver a examinar al mismo paciente en la fase de recuperación, no se produjo acumulación de marcadores en estas zonas.

La monitorización EEG de los estudios durante las fases reactivas e hipercinéticas de la enfermedad reveló actividad D y Q difusa o, principalmente, frontal-temporal sin cambios paroxísticos. En uno de los pacientes, la actividad de onda lenta fue reemplazada por la actividad de onda rápida inducida por fármacos después de aumentar la dosis del anestésico.

Un estudio tradicional de líquido cefalorraquídeo (LCR) reveló cambios inespecíficos en casi todos los pacientes (95%), siendo los más característicos la pleocitosis linfocítica menor (hasta 480 células por 1 ml), un aumento en la concentración de proteínas (49-213 mg / dl) y un aumento El contenido de inmunoglobulinas G.

Una prueba específica para establecer un diagnóstico de la enfermedad es determinar el título de anticuerpos contra los receptores NMDA en LCR y suero. El estudio se realizó mediante ELISA utilizando un lisado de células de riñón embrionario humano (HEK293) que expresa los heterómeros NR1 o NR1 / NR2B de los receptores NMDA. Se demostró que el nivel de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es mayor que su contenido en suero, lo que indica la síntesis intratecal de anticuerpos. También debe tenerse en cuenta que los pacientes que murieron por complicaciones neurológicas de encefalitis tuvieron la mayor concentración de anticuerpos contra los receptores NMDA en el LCR. Los pacientes con trastornos neurológicos leves, a diferencia de los muertos, tenían títulos bajos de anticuerpos. En pacientes con regresión de síntomas clínicos, los títulos de anticuerpos en suero disminuyeron simultáneamente, mientras que en aquellos sin mejoría clínica, se detectaron altas concentraciones de anticuerpos en LCR y suero.

Dalmau y col. (2008) informan los resultados de una biopsia cerebral de 14 pacientes con encefalitis anti-receptor de NMDA: 2 pacientes no mostraron cambios en la materia cerebral, 12 revelaron infiltrados linfocíticos perivasculares y 10 mostraron activación de microglia. En todos los casos, la detección de virus condujo a resultados negativos.

En la mayoría de los estudios, se detectaron tumores en pacientes con encefalitis anti-receptor de NMDA. En la gran mayoría de los casos, los síntomas neurológicos se desarrollaron antes que el diagnóstico de neoplasia. En algunos pacientes, el tumor se detectó después de la recuperación de la encefalitis. El tipo más común de tumor es el teratoma ovárico, en algunos casos bilateral. Todos los teratomas en el estudio de Dalmau et al. (2008) tenían tejido nervioso en su estructura, los tumores evaluados para detectar la presencia de receptores NMDA dieron un resultado positivo. Se describen casos aislados de una combinación de encefalitis anti-receptor de NMDA y teratoma inmaduro de los testículos, cáncer de pulmón de células pequeñas, la metástasis también es escasa.

Tratamiento

Los temas del tratamiento adecuado de la encefalitis anti-receptor de NMDA son controvertidos. Esto se aplica tanto a los efectos sobre la patogénesis de la enfermedad como al tratamiento de sus síndromes individuales. No hay duda de las condiciones para la atención de tales pacientes: unidades de cuidados intensivos (bloques), dada la posibilidad de desarrollar trastornos respiratorios y hemodinámicos que amenazan la vida. Entonces, según estos estudios, un número significativo de pacientes requirió asistencia de ventilación.

La inmunoterapia es obviamente el principal efecto patogénico. En la mayoría de los casos, los pacientes recibieron glucocorticoides (metilprednisolona) e inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis de uso menos frecuente, anticuerpos monoclonales (rituximab), en casos raros, se prescribieron citostáticos (ciclofosfamida, azatiaprina). Sin embargo, es difícil evaluar la efectividad de dicho tratamiento en general y la efectividad comparativa, dado el diseño de los estudios.

Los efectos patogénicos probados incluyen la extirpación temprana del tumor como fuente que desencadena la producción de anticuerpos que conectan de forma cruzada el tejido nervioso. Como se mostrará a continuación, la extirpación temprana del proceso tumoral ayuda a acortar el tiempo de tratamiento para la encefalitis.

En el tratamiento del síndrome convulsivo, se utilizaron fármacos con actividad anticonvulsiva (fenitoína, fenobarbital, clobazam, clonazepam), y se usaron antipsicóticos típicos y atípicos para controlar las discinesias. Con respecto a las discinesias, ninguno de los enfoques tradicionales fue efectivo; su control se logró con propofol y midazolam.

Dada la similitud de algunas manifestaciones del receptor anti-NMDA y la encefalitis herpética, muchos pacientes recibieron aciclovir hasta que se realizó un diagnóstico final. Este enfoque parece bastante lógico.

Resultados de la enfermedad

Según el estudio de seguimiento más extenso, que incluyó a 100 pacientes con encefalitis anti-receptor de NMDA, con una duración de hasta 194 meses, 47 participantes se recuperaron por completo, 28 permanecieron deficiencia residual leve y estable, 18 - deficiencia severa, 7 murieron como resultado de enfermedades neurológicas. violaciones Los pacientes en los que se detectó y eliminó un tumor en los primeros 4 meses desde el desarrollo de encefalitis tuvieron un mejor resultado que el resto. El tiempo promedio hasta los primeros signos de mejoría se registró en el período de aproximadamente 8 semanas (de 2 a 24) para las personas con tratamiento temprano del tumor, 11 (4-40 semanas) - con un inicio posterior de la terapia o sin tratamiento, y 10 (2-50 semanas) - sin proceso tumoral

La estancia hospitalaria promedio para pacientes con encefalitis anti-receptor de NMDA fue de 2.5 meses (1 a 14). Después del alta, la mayoría (85%) de los pacientes tenían un ligero déficit neuropsiquiátrico en forma de síntomas de disfunción frontal (atención deficiente, planificación deficiente, impulsividad, moderación) o, en última instancia, lograron una recuperación completa. Alrededor del 20% de las personas tenían trastornos graves del sueño: hipersomnia e inversión del patrón de sueño: vigilia.

En el estudio con una muestra grande en el período de seguimiento, ocurrieron una o tres recaídas de encefalitis (hasta el 15% de los casos). En los informes de un pequeño número de observaciones, ningún paciente mostró síntomas de encefalitis durante 4 a 7 años de seguimiento. El tiempo promedio desde la manifestación de la enfermedad hasta la última exacerbación fue de 18 meses (1-84 meses). Las recaídas fueron menos comunes en pacientes con tratamiento temprano del proceso tumoral: en 1 de 36 en comparación con otros pacientes (14 de 64; p \u003d 0,009), incluidos aquellos cuyo tratamiento tumoral comenzó tarde (8 de 42; p \u003d 0,03).

Patogenia

El número de pruebas confirma el papel patogénico de los anticuerpos anti-receptor de NMDA en el desarrollo de esta enfermedad. Existe una correlación del título de anticuerpos contra los receptores NMDA y los resultados neurológicos de la enfermedad. La disminución detectada en los receptores postsinápticos en el cultivo celular también es causada por la presencia de anticuerpos contra ellos. Una disminución en el número de anticuerpos en la fase de recuperación de la enfermedad explica la posible reversibilidad de los síntomas. Varios antagonistas de los receptores NMDA (MK801, ketamina, fenzeclidina) causan síntomas similares a los de la encefalitis anti-receptor de NMDA, incluidos signos psicóticos de afectación de estructuras dopaminérgicas (rigidez, distonía, movimientos orofaciales, temblor) y disfunción autónoma (cardíaca arritmias, hipertensión, hipersalivación).

Entonces, la hipótesis recientemente emergente de la hipofunción del receptor NMDA en la esquizofrenia se basa en el hecho de que los síntomas de esta enfermedad empeoran bajo la influencia de los antagonistas de NMDA. Se ha demostrado que estos medicamentos pueden inducir trastornos esquizofrénicos en individuos sanos, mientras que los agentes que mejoran la actividad de los receptores de NMDA reducen estos síntomas. El efecto psicomimético de los antagonistas de NMDA se debe al bloqueo funcional de los receptores NMDA de las interneuronas presinápticas GABAérgicas del tálamo y la corteza frontal, lo que provoca una disminución en la liberación de GABA. A su vez, esto conduce a una violación de la supresión de la transmisión de glutamato en la corteza prefrontal y la desregulación de glutamato-dopamina.

Los objetivos principales de la respuesta autoinmune son los heterómeros NR1 / NR2B de los receptores NMDA. Se expresan principalmente en el cerebro anterior de los adultos, incluida la corteza prefrontal, el hipocampo, la amígdala y el hipotálamo, es decir, esas estructuras que, según T. Iizuka et al. (2008), participan con mayor frecuencia en la encefalitis anti-receptor de NMDA. Su derrota, obviamente, está asociada con el desarrollo de síntomas similares a la esquizofrenia con este sufrimiento.

La hipoventilación central es un síntoma importante en el número predominante de casos de encefalitis anti-receptor de NMDA. Está comprobado que los animales después de apagar NR1 mueren por hipoventilación. Por lo tanto, el desarrollo de anticuerpos contra la subunidad NR1 de los receptores NMDA puede explicar el desarrollo de trastornos respiratorios en el punto álgido de la enfermedad.

La discinesia severa prolongada es un problema grave para los pacientes con esta forma de encefalitis. El monitoreo a largo plazo del EEG nos permitió concluir que la hipercinesis es de naturaleza no epiléptica. Son resistentes a los fármacos antiepilépticos y sedantes, responden al tratamiento con propofol y midazolam. El mecanismo de la discinesia sigue sin estar claro.

La amnesia persistente observada durante el período de recuperación de la enfermedad se asocia con procesos de plasticidad sináptica deteriorados en los que los receptores de NMDA juegan un papel clave.

Este trastorno se caracteriza por una recuperación lenta. Los síntomas de la enfermedad pueden reaparecer, especialmente en personas con un tumor no diagnosticado o su recaída. Una posible explicación para la recuperación lenta puede ser la incapacidad del tratamiento tradicionalmente utilizado (corticosteroides, plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas) para controlar rápida y significativamente la respuesta inmune en el sistema nervioso central. Por lo tanto, se demostró que en pacientes en la etapa de mejora de los síntomas neurológicos, la tasa de disminución de los títulos de anticuerpos contra los receptores NMDA en el LCR fue mucho menor que la disminución de sus títulos en plasma. Además, la mayoría de los pacientes que no respondieron a la terapia con glucocorticoides en un estudio de J. Dalmau et al. (2008), fueron sensibles al nombramiento de ciclofosfamida, rituximab o una combinación de los mismos. Estas drogas son más efectivas contra las enfermedades inmunes del SNC.

Varios estudios analizan el desarrollo frecuente de síntomas similares a los virus en el pródromo de la enfermedad. La patogenia viral directa de la enfermedad puede excluirse de manera segura, dados los estudios negativos de agentes virales en LCR, muestras de biopsia cerebral en la autopsia. Actualmente, no está claro si los síntomas prodrómicos son parte de la activación inmune temprana o una infección inespecífica que activa la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a la respuesta inmune.

Conclusiones

Por lo tanto, la encefalitis anti-receptor de NMDA es una forma especial de encefalitis paraneoplásica. Su desarrollo está asociado con la producción de anticuerpos contra las subunidades NR1 y NR2 de los receptores NMDA. Al manifestar trastornos psicopatológicos vívidos, la enfermedad se considera la base para derivar a los pacientes a un servicio psiquiátrico. Sospechar daño cerebral orgánico en esta etapa es extremadamente difícil. La agravación adicional de la gravedad de la enfermedad por el desarrollo de convulsiones, alteración de la conciencia, síntomas catatónicos, discinesias es el momento en que se debe hacer esta suposición, ya que el paciente en esta etapa de la enfermedad requiere enfoques multidisciplinarios durante la observación y el tratamiento. Con hipoventilación y trastornos hemodinámicos que se desarrollan en casi todos los pacientes, se necesitan cuidados intensivos. A pesar de la gravedad de la enfermedad, aproximadamente el 75% de las personas se recuperan por completo o con una ligera deficiencia residual.

Es importante comprender que la encefalitis anti-receptor de NMDA es a menudo la primera manifestación que indica un posible proceso tumoral. El cribado oncológico debería ser el componente más importante del algoritmo de diagnóstico. Al mismo tiempo, incluso con un examen en profundidad, como lo demuestran las observaciones bien organizadas, los tumores (principalmente teratomas ováricos) no se pueden detectar en más del 40% de las pacientes.

Desafortunadamente, los métodos tradicionales de diagnóstico paraclínico (estudios EEG, MRI, CSF) tampoco son muy específicos en relación con el diagnóstico. La pleocitosis linfocítica en ausencia de pruebas positivas para agentes virales puede, en cierta medida, ayudar en el diagnóstico de la enfermedad. Hasta cierto punto, la resonancia magnética en el modo FLAIR es efectiva, revelando focos de cambios de señal principalmente en las secciones profundas de los lóbulos temporales. Al mismo tiempo, los cambios de visualización en el cerebro se encuentran solo en la mitad de los pacientes, y no siempre se correlacionan con el cuadro clínico. Por lo tanto, la detección de anticuerpos contra los receptores NMDA es la base para establecer un diagnóstico en este grupo de pacientes. Por otra parte, G. Davies et al. (2010) recomiendan realizar este estudio a todas las personas que desarrollan trastornos neuropsiquiátricos en combinación con síntomas motores graves.

Los estudios posteriores de la encefalitis anti-receptor de NMDA deberían establecer los tipos más efectivos de terapia inmunológica, el papel de los fenómenos prodrómicos en el desencadenamiento de una respuesta inmune y los mecanismos moleculares involucrados en la reducción del número de receptores de NMDA.

  La lista de referencias está en la oficina editorial.

     1 Uno de los libros más famosos de O. Sachs es profesor de neurología y psiquiatría en el Centro Médico de la Universidad de Columbia (junto con el libro de sus memorias Awakening), en base al cual se filmó una película del mismo nombre nominada a un Oscar.
  2 J. Dalmau es un neurólogo y oncólogo que describió por primera vez la encefalitis con la producción de anticuerpos contra los receptores NMDA.

69 - inestabilidad del sistema nervioso autónomo, 66 - hipoventilación. La terapia antitumoral se asoció con un mayor número de remisiones y menos exacerbaciones posteriores. 75 pacientes se recuperaron sin consecuencias o con ligeras desviaciones residuales; para 26, el resultado fue deterioro grave o muerte.

A menudo, las mujeres jóvenes con esta enfermedad ingresan en hospitales psiquiátricos con un diagnóstico preliminar de esquizofrenia, catatonia, drogadicción o simulación, y solo con la aparición de síntomas neurológicos comienzan a sospechar un trastorno orgánico. En casos más raros, la enfermedad hace su debut con graves alteraciones de la memoria a corto plazo que se asemejan a la encefalopatía límbica. Cada vez más, la enfermedad se diagnostica en niños y adolescentes: un estudio de 2009 dijo que de 81 personas, 32 (40%) tenían menos de 18 años, y la mayoría de las veces, se encontraron tumores en pacientes más jóvenes y en hombres. En un pequeño estudio publicado en 2009, de las 19 mujeres con un inicio repentino de epilepsia de etiología poco clara, 5 pacientes tenían anticuerpos contra el receptor NMDA, y esto, según los autores, sugiere que la encefalitis por receptor anti-NMDA puede constituyen una proporción notable de casos inexplicables de epilepsia con síntomas psiquiátricos.

Ejemplo de enfermedad

Una breve descripción de un caso clínico de un resumen de un artículo en la revista Nature Clinical Practice Neurology, 2007:

Una mujer de 34 años fue a los médicos por dolor de cabeza, fiebre y ansiedad. Pronto, estos síntomas fueron seguidos por ideas de daño, agitación agresiva, convulsiones, hipoventilación, hipertermia e inestabilidad severa del sistema autónomo, que requieren intubación y sedación. Hubo episodios de hipotensión y bradicardia con períodos asistólicos de hasta 15 segundos. Con la cancelación de sedantes: abrir los ojos sin reacción a estímulos externos. Se observó rigor muscular, frecuentes muecas faciales, contracciones rítmicas de los músculos abdominales, movimientos bruscos de las piernas, posturas distónicas alternas de la mano derecha.

La historia

Nombres alternativos

Los nombres utilizados en la literatura para describir el complejo de síntomas antes del descubrimiento de la comunicación con el receptor NMDA:

• meningoencefalitis linfocítica difusa aguda - Ing. meningoencefalitis linfocítica difusa aguda
• encefalitis límbica transitoria aguda - Inglés. encefalitis límbica reversible aguda
• encefalitis aguda no herpética femenina temprana - inglés. encefalitis no herpética femenina juvenil aguda
• encefalitis aguda no herpética de los jóvenes encefalitis aguda no herpética juvenil

Ver también

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Notas

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Referencias

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•   "Mi misterioso mes perdido de la locura", un artículo de Suzanne Kalahan en el periódico New York Post4 de octubre de 2009.

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Extracto de la encefalitis del receptor anti-NMDA

- Bueno, por supuesto! Esta es la cosa más simple que puedes hacer. Simplemente no crees en ti mismo, por lo tanto no intentas ...
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De repente, recordé cuántas veces, muchas veces, Stella repitió que podía hacer mucho más ... Pero podía ... ¿qué? ¡No tenía idea de lo que estaban hablando, pero ahora sentía que estaba empezando a calmarme y pensar un poco! eso en cualquier circunstancia difícil siempre me ayudó. La vida de repente no parecía tan injusta en absoluto, y poco a poco comencé a cobrar vida ...
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  Pero, finalmente, decidió: deja de esconderte y decidió visitar a su pequeña novia.
  "¡Oh, eres tú ?! ...", una voz familiar sonó inmediatamente con campanas felices. - ¿Realmente eres tú? ¿Pero cómo llegaste aquí? ... ¿Has venido tú mismo?
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  - Bueno, ¿vamos a dar un paseo? - sonriendo, le pregunté.
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  Stella asintió con la cabeza.
  "¿Qué perdiste allí?"
  "¡Oh, no perdí, lo encontré! ..." exclamó triunfante el bebé. "Recuerda, te dije que también hay buenas entidades, ¿pero no me creíste entonces?"
  Francamente, realmente no creía ahora, pero, no queriendo ofender a mi feliz novia, ella asintió.
  "Bueno, ahora vas a creer! ..." Stella dijo con justicia. - vamos?
  Esta vez, aparentemente después de haber ganado algo de experiencia, fácilmente nos "deslizamos" por los "pisos", y nuevamente vi, muy similar a la imagen deprimente vista anteriormente ...
Un líquido negro y maloliente se deslizaba bajo los pies, y de él fluían corrientes de agua fangosa y rojiza ... El cielo escarlata se oscureció, ardiendo con un resplandor sangriento y, aún colgando muy bajo, condujo a algún lugar una masa carmesí de nubes pesadas. .. Y aquellos, que no se rindieron, colgaron pesados, hinchados, embarazadas, amenazando con dar a luz a una cascada terrible y arrolladora ... De vez en cuando una pared de agua marrón rojiza y opaca salía de ellos con un rugido retumbante, golpeando el suelo tan fuerte que parecía - el cielo se está desmoronando ...
  Los árboles estaban desnudos y sin rostro, moviendo perezosamente ramas caídas y puntiagudas. Más allá de ellos se extendía una estepa sombría y quemada, perdida en la distancia detrás de una pared de niebla sucia y gris ... Muchos seres humanos sombríos y caídos deambulaban imprudentemente de un lado a otro, buscando algo sin sentido, sin prestar atención al mundo que los rodeaba, lo cual, y Es cierto que no causó el más mínimo placer, por lo que le gustaría mirarlo ... Todo el paisaje provocó horror y anhelo, sazonado con desesperanza ...
  "Oh, qué miedo es aquí ..." Stella susurró, temblando. "No importa cuántas veces venga aquí, simplemente no puedo acostumbrarme ... ¡¿Cómo pueden vivir aquí estas pobres cosas ?!"
  - Bueno, probablemente, estas "pobres cosas" fueron demasiado culpables una vez, si estuvieran aquí. Después de todo, nadie los envió aquí, simplemente obtuvieron lo que merecían, ¿verdad? - Todavía no me rindo, dije.
  "Ahora mira ..." Stella susurró misteriosamente.
  Ante nosotros apareció de repente una cueva cubierta de vegetación grisácea. Y de ella, entrecerrando los ojos, vino un hombre alto y majestuoso que de ninguna manera encajaba en este miserable y escalofriante paisaje ...
  - Hola triste! - saludó cariñosamente al desconocido Stella. - Entonces traje a mi amigo! Ella no cree que puedas encontrar buenas personas aquí. Y quería mostrártela ... ¿No estás en contra?
  "Hola querido ..." respondió el hombre con tristeza, "No soy tan bueno como para mostrármelo a alguien". En vano eres esto ...
  Por extraño que parezca, pero realmente me gustó esta persona triste de inmediato. La fuerza y \u200b\u200bel calor sopló de él, y fue muy agradable estar con él. En cualquier caso, no se parecía en absoluto a aquellos de carácter débil, afligido, entregado a la merced del destino de las personas con las que este "piso" estaba abarrotado.
  "Cuéntanos tu historia, hombre triste ..." preguntó Stella, sonriendo alegremente.
  "No hay nada que contar allí, y no hay mucho de qué enorgullecerse ..." el extraño sacudió la cabeza. - ¿Y para qué lo necesitas?
Por alguna razón sentí pena por él ... Aún sin saber nada de él, estaba casi seguro de que esta persona no podía hacer algo realmente malo de ninguna manera. Bueno, ¡simplemente no pude! ... Stela, sonriendo, observó mis pensamientos, que aparentemente le gustaban ...
  "Bueno, está bien, estoy de acuerdo, ¡tienes razón! ..." al ver su rostro satisfecho, finalmente admití honestamente.
  "Pero todavía no sabes nada de él, y sin embargo no es tan simple con él", dijo Stella con astucia. - Bueno, por favor dile, triste ...
  El hombre nos sonrió con tristeza y dijo en voz baja:
  "Estoy aquí porque maté ... maté a muchos". Pero no por deseo, sino por necesidad fue ...
  Estaba terriblemente molesto de inmediato. ¡Estaba matando! ... ¡Pero, estúpido, creí! ... Pero por alguna razón persistentemente no tuve el más mínimo sentimiento de rechazo u hostilidad. Claramente me gustaba el hombre, y no importaba cuánto lo intentara, no podía hacer nada al respecto ...
  "¿Es la misma culpa, matar a voluntad o por necesidad?" Pregunté "A veces las personas no tienen otra opción, ¿verdad?" Por ejemplo: cuando tienen que defenderse o proteger a otros. Siempre admiré a los héroes: guerreros, caballeros. En general, siempre adoré a este último ... ¿Es posible comparar a los asesinos comunes con ellos?
  Me miró durante mucho tiempo y con tristeza, y luego también respondió en voz baja:
  - No lo sé, querido ... El hecho de que estoy aquí dice que la culpa es la misma ... Pero, por cierto, siento esa culpa en mi corazón, no es ... Nunca quise matar, solo defendió su tierra, yo era un héroe allí ... Pero aquí resultó que solo estaba matando ... ¿Es eso cierto? Creo que no ...
  "¿Entonces fuiste un guerrero?" Pregunté esperanzado. "Pero entonces, es una gran diferencia: ¡defendiste tu hogar, tu familia, tus hijos!" ¡Y no pareces un asesino! ..
  - Bueno, no todos somos como los que otros nos ven ... Porque solo ven lo que quieren ver ... o simplemente lo que queremos mostrarles ... Y sobre la guerra - Yo también, primero tal como pensabas, incluso orgulloso ... Pero aquí resultó que no había nada de lo que estar orgulloso. Asesinato: es un asesinato, y no importa cómo sucedió.
  "¡Pero esto no está bien! ..." Estaba indignado. - ¿Qué resulta entonces? ¿El asesino maníaco resulta igual que el héroe? ¡Esto simplemente no puede ser, esto no debería ser!
  ¡Todo estaba furioso en mí con indignación! Y el hombre me miró tristemente con sus tristes ojos grises, en los que se leía comprensión ...
"El héroe y el asesino toman la vida de la misma manera". Solo, probablemente, hay "circunstancias atenuantes", ya que una persona que protege a alguien, incluso si toma la vida, es por una razón brillante y justa. Pero, de una forma u otra, ambos tienen que pagarlo ... Y pagar muy amargamente, realmente me crees ...

Encefalitis Receptor Anti NMDA  también conocido como receptor de NMDA para anticuerpos contra la encefalitis  , es una forma aguda de inflamación del cerebro que es potencialmente mortal, pero que tiene una alta probabilidad de recuperación después del tratamiento.

Esto es causado por un ataque al sistema inmune, dirigido principalmente a la subunidad NR1 del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato). La condición está asociada con tumores, principalmente teratomas de estos ovarios. Sin embargo, muchos casos no están relacionados con tumores malignos.

La enfermedad fue clasificada y nombrada oficialmente por Josep Dalmau y sus colegas en 2007.

Antes de desarrollar un complejo de síntomas que son específicos para la encefalitis anti-receptor de NMDA, las personas pueden experimentar manifestaciones prodrómicas, incluidos dolores de cabeza, enfermedades similares a la gripe o notar infecciones del tracto respiratorio superior. Se vuelven notables en semanas o meses antes del inicio del desarrollo de la patología. Además de los síntomas prodrómicos, la enfermedad progresa con varios indicadores, y los pacientes pueden presentar disfunciones neurológicas. En la etapa inicial de desarrollo, los síntomas son diferentes entre niños y adultos.

Sin embargo, los cambios de comportamiento son un primer signo común en ambos grupos. A menudo son paranoia, psicosis. Otras manifestaciones comunes incluyen calambres y movimientos extraños, principalmente de los labios y la boca, pero también movimientos extraños del pedal con piernas o brazos que se asemejan a un piano. Algunos otros síntomas característicos del inicio de la enfermedad incluyen deterioro cognitivo, déficit de memoria y problemas del habla (afasia, persistencia o mutismo).

Los síntomas generalmente se manifiestan en la práctica psiquiátrica, lo que puede conducir a un diagnóstico diferencial. En muchos casos, esto hace que el diagnóstico sea imposible. A medida que progresan, los síntomas se vuelven médicamente urgentes y a menudo incluyen disfunción autonómica, hipoventilación, ataxia cerebral, hemiparesia, pérdida del conocimiento o catatonia.

Durante esta fase aguda, la mayoría de los pacientes requieren tratamiento en la unidad de cuidados intensivos para estabilizar la respiración, la frecuencia cardíaca y la presión arterial. La pérdida de sensibilidad en un lado del cuerpo puede ser un síntoma. Una característica distintiva de la encefalitis anti-receptor de NMDA es la presencia simultánea de muchas de las manifestaciones mencionadas anteriormente. La mayoría de los pacientes experimentan al menos cuatro síntomas, otros seis o siete durante el curso de la enfermedad.

Fisiopatología

La condición está mediada por anticuerpos que se dirigen a los receptores NMDA en el cerebro. Pueden obtenerse por reactividad cruzada con receptores NMDA en teratomas que contienen muchos tipos de células, incluidas las células cerebrales, y por lo tanto representan una ventana en la que puede producirse la ruptura de la tolerancia inmunológica. Se sospechan otros mecanismos autoinmunes en pacientes que no tienen tumores. Si bien la fisiopatología exacta de la enfermedad aún está en discusión. Una evaluación empírica del origen de los anticuerpos anti-NMDA en suero y líquido cefalorraquídeo conduce a la consideración de dos posibles mecanismos.

Algunos de ellos pueden determinarse mediante simples observaciones. Los anticuerpos del receptor de NMDA en suero se detectan secuencialmente a concentraciones más altas que los anticuerpos contra el líquido cefalorraquídeo, un promedio de diez veces mayor. Esto indica fuertemente que la producción de anticuerpos es sistémica y no un cerebro o líquido cefalorraquídeo. Cuando las concentraciones se normalizan para la IgG total, se detecta la síntesis intratecal. Esto significa que hay más anticuerpos del receptor NMDA en el líquido cefalorraquídeo de lo que se predeciría en función de las cantidades esperadas de IgG total.

1. El acceso pasivo implica la difusión de anticuerpos de la sangre a través de una barrera hematoencefálica (GBS) patológicamente deteriorada. Este filtro celular, que separa el sistema nervioso central del sistema circulatorio, generalmente evita que las moléculas grandes entren al cerebro. Se han propuesto varias causas para tal colapso de la integridad, siendo la respuesta más probable la inflamación aguda del sistema nervioso. Del mismo modo, se demostró que la participación de la corticotropina liberadora de hormonas en los mastocitos durante el estrés agudo contribuye a la penetración de la OGB. Sin embargo, también es posible que la disfunción autónoma, que se manifiesta en muchos pacientes en las últimas etapas de la enfermedad, contribuya a la introducción de anticuerpos. Por ejemplo, un aumento en la presión sanguínea hará que grandes proteínas sean extravasadas en el líquido cefalorraquídeo.
2. Un posible mecanismo también es la producción intratecal. La compañía farmacéutica Dalmau et al. mostró que 53 de 58 pacientes con la afección tenían GBS al menos parcialmente retenido, con una alta concentración de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo. Además, la ciclofosfamida y el rituximab, medicamentos utilizados para eliminar las células inmunes disfuncionales, fueron un tratamiento exitoso en la segunda línea de pacientes donde la terapia falló. Destruyen el exceso de células productoras de anticuerpos, aliviando así los síntomas.

Un análisis complejo de los procesos asociados con la presencia de anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo sugiere la combinación de estos dos mecanismos en tándem.

Anticuerpos receptores de NMDA

Tan pronto como los anticuerpos ingresan al LCR, se unen a la subunidad NR1 del receptor NMDA. Hay tres métodos posibles en los que se produce daño neuronal.

1. Disminución de la densidad de los receptores NMDA en el mango postsináptico debido a la internalización del receptor después de la unión del anticuerpo.
2. Antagonismo directo del receptor NMDA, similar a la acción de los bloqueadores de los receptores farmacológicos típicos, como la fenciclidina y la ketamina.
3. Reclutamiento de la cascada del complemento a través de la vía clásica (interacción anticuerpo-antígeno). El complejo de ataque de membrana es uno de los productos finales de esta cascada y puede insertarse en las neuronas como un cilindro molecular, permitiendo que el agua penetre. Entonces la célula se lisó. Es de destacar que este mecanismo es poco probable, ya que hace que la neurona muera, lo que es incompatible con la evidencia existente.

Diagnósticos

En primer lugar, este es un alto nivel de sospecha clínica, especialmente en los jóvenes que exhiben un comportamiento anormal, así como una inestabilidad autónoma. Un cambio en el nivel de sensom y convulsiones en las primeras etapas de la enfermedad. El examen clínico también puede revelar delirios y alucinaciones

Tratamiento

Si las personas tienen un tumor, un pronóstico a largo plazo suele ser mejor, y la probabilidad de recaída es mucho menor. Esto se debe al hecho de que el tumor se puede extirpar quirúrgicamente, erradicando así la fuente de autoanticuerpos. En general, se cree que el diagnóstico precoz y el tratamiento agresivo mejoran los resultados de los pacientes, pero esto no se puede conocer sin datos de ensayos controlados aleatorios. Dado que la mayoría de los pacientes son inicialmente aceptados por psiquiatras, es imperativo que todos los médicos consideren la encefalitis del receptor NMDA como una posible causa de psicosis aguda en pacientes jóvenes que no tienen antecedentes neuropsiquiátricos.

• Si se detecta un tumor, su extirpación debe ocurrir en combinación con inmunoterapia de primera línea. Incluye esteroides, inmunoglobulina intravenosa y plasmaféresis para la eliminación física de autoanticuerpos. Un estudio de 577 pacientes mostró que durante cuatro semanas, aproximadamente la mitad de ellos se sintió mejor después de tomar los medicamentos.
• La inmunoterapia de segunda línea incluye rituximab, un anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor CD20 en la superficie de las células B, destruyendo así los autorreactivos. La ciclofosfamida, un agente alquilante que reticula el ADN, se usa para tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes.
• Otros medicamentos, como alemtuzumab, siguen siendo experimentales.

Previsión

El proceso de recuperación de la encefalitis contra NMDA puede llevar muchos meses. Los síntomas aparecen en el orden inverso y la condición de los pacientes está mejorando gradualmente.

Epidemiologia

Se desconoce el número de nuevas enfermedades por año. Según el proyecto de encefalitis de California, la mayor serie de casos hasta la fecha caracteriza a 577 pacientes con encefalitis antimesodiagnóstica. El estudio proporciona la mejor aproximación de la distribución de enfermedades. Se descubrió que las mujeres se ven desproporcionadamente afectadas: 81%. La patología comienza en niños menores de 21 g. Solo el 5% de los casos eran mayores de 45 años. La misma encuesta mostró que 394 de 501 personas (79%) tuvieron buenos resultados, 30 pacientes (6%) murieron a los 24 meses y el resto permaneció con deficiencia leve y severa. El estudio también confirmó que los pacientes son más a menudo de ascendencia asiática o africana.

Sociedad y cultura

Los síntomas de la patología son la causa principal de los cuentos históricos de posesión demoníaca de pacientes.

Reportero de   Ciudad de nueva york  Suzanne Kahalan escribió un libro llamado "   Cerebro en llamas: mi mes de locura  sobre su experiencia con la enfermedad.

El liniero protector de los Dallas Cowboys, Amobi Okoye, pasó 17 meses. receptor de encefalitis anti-NMDA. Además de tres meses en coma causado por medicamentos, experimentó un vacío de memoria de 145 días y perdió 78 libras. Regresó a la práctica el 23 de octubre de 2014.

Knut, un oso polar en el Jardín Zoológico de Berlín que murió el 19 de marzo de 2011, fue diagnosticado con encefalitis anti-receptor de NMDA en agosto de 2015. Este es el primer caso descubierto fuera del cuerpo humano.

El famoso filósofo alemán Arthur Schopenhauer afirmó que las nueve décimas partes de nuestra felicidad dependen de la salud. Sin salud, ¡no hay felicidad! Solo el bienestar físico y mental completo determina la salud humana, nos ayuda a enfrentar con éxito enfermedades, adversidades, llevar una vida social activa, reproducir descendencia y alcanzar nuestras metas. La salud humana es la clave para una vida feliz y plena. Solo una persona sana en todos los aspectos puede ser verdaderamente feliz y capaz deen toda su extensión, sienta la plenitud y diversidad de la vida, experimente la alegría de comunicarse con el mundo.

Dicen que el colesterol es tan poco halagador que es justo para ellos asustar a los niños. No debes pensar que es un veneno que solo destruye un organismo. Por supuesto, puede ser dañino e incluso ser peligroso para la salud. Sin embargo, en algunos casos, el colesterol es extremadamente necesario para nuestro cuerpo.

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El lenguaje es un órgano importante de una persona que no solo puede hablar sin cesar, sino que sin decir nada, puede decir mucho. Y hay algo que decirle, especialmente sobre la salud.A pesar de su pequeño tamaño, el lenguaje realiza una serie de funciones vitales.

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Para muchas personas, hay un signo igual entre una casa de baños y una sauna. Y un número muy pequeño de aquellos que se dan cuenta de que la diferencia existe puede explicar fácilmente cuál es la diferencia. Habiendo examinado esta pregunta con más detalle, podemos decir que hay una diferencia significativa entre estos pares.

Finales de otoño, principios de primavera, los períodos de deshielo durante la temporada de invierno son un período de resfriados frecuentes, tanto adultos como niños. Año tras año, la situación se repite: un miembro de la familia se enferma y todos llevan la infección viral respiratoria detrás de él, como en una cadena.

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